Kann die Resistenz gegen Chemotherapie gesenkt werden?

FAU-Forscher entwickeln neue Ansätze für Gehirntumoren

Glioblastome (GBM) gelten als die bösartigsten und gefährlichsten Gehirntumore. Die Chemotherapie ist eine der zentralen Behandlungsmethoden, um zumindest die Lebenserwartung zu verlängern. Umso schlimmer ist es für Krebspatienten, wenn sich der Tumor resistent gegen die Behandlung erweist, denn bei Glioblastomen zeigen gängige Medikamente der Chemotherapie wie Temodal oftmals keine Wirkung. Die Forscher um Dr. Nicolai Savaskan vom Lehrstuhl für Neurochirurgie der FAU haben nun untersucht, welcher Mechanismus dazu führt, dass das Medikament nicht wirkt und wie man ihn ausschalten kann. Die Ergebnisse haben sie in der Fachzeitschrift ONCOTARGET veröffentlicht.

Verantwortlich für die Resistenz ist ein Gen namens ATF4. Die Forscher weisen nach, dass bösartige Tumoren einen stark erhöhten ATF4-Pegel besitzen. Je höher der Anteil des Gens in der Zelle ist, desto größer ist die Resistenz des Tumors gegenüber den Medikamenten und oxidativen Stress. Stattdessen wachsen die Tumoren schnell weiter und können sich in gesunden Zellen ausbreiten. Savaskan und sein Team haben nun gezeigt, dass eine Chemotherapie greifen kann, wenn das oxidationsschützende ATF4 ausgeschaltet wird und damit die Wirksamkeit der Medikamente nicht mehr blockiert ist.

Dafür haben sie zwei Methoden entwickelt. Mit dem ersten Ansatz ist es dem Ärzteteam um Savaskan gelungen, die Aktivität von ATF4 um bis zu 70 Prozent zu drosseln, indem sie den Zellen kleine RNA-Moleküle hinzufügten. Dadurch werden die Tumorzellen sensibilisiert und die Chemotherapie kann eher greifen. In einem zweiten Ansatz behandelten die Wissenschaftler die erkrankten Zellen mit Medikamenten und blockierten damit eine entscheidende Wirkung von ATF4. Denn ATF4 aktiviert in den Tumorzellen ein Zielgen, den Glutamattransporter xCT. Dieser Glutamattransporter spielt eine zentrale Rolle beim Schutz vor oxidativen Stress sowie als metabolischer Harmonisierer. Zudem wirkt Glutamat, das auch als Geschmacksverstärker in Instantsuppen und Fertiggerichten zu finden ist, als Wachstumsbeschleuniger für Tumoren. Je höher der xCT-Pegel in einer Zelle ist, desto resistenter ist diese gegenüber der Chemotherapie. Savaskan und sein Team haben xCT nun mit Medikamenten blockiert, dadurch wurde der Anteil in der Krebszelle gesenkt und die Zellen sprechen wieder stärker und effektiver auf die Chemotherapie an.

In Zukunft werden sich Savaskan und sein Team auf der Basis dieser Erkenntnisse auf die Blockade der Glutamatfreisetzung bei Hirntumoren konzentrieren. „Zudem wird eine wesentliche Frage sein, inwieweit das in Fertiggerichten und als Geschmacksverstärker verwendete Glutamat E621 Einfluss auf die Entstehung und das Wachstum von Tumoren hat“, sagt Nicolai Savaskan.

Das Paper ist online verfügbar.

Weitere Informationen:

Dr. Nicolai Savaskan
Tel.: 09131/85-44430
nicolai.savaskan@uk-erlangen.de