Die Achillesferse des HI-Virus

Wie der Körper AIDS-Erreger erkennen könnte und warum er es nicht tut

Ein Forscherteam unter Leitung der Universität Bonn, an dem Wissenschaftler der FAU beteiligt waren, hat herausgefunden, auf welche Weise Körperzellen das Erbgut von Retroviren entdecken können. Zu dieser Gruppe zählt auch der Erreger der Immunschwäche-Krankheit AIDS, das Humane Immundefizienz Virus Typ 1, HIV-1. Gleichzeitig scheint HIV diesen wichtigen Abwehrmechanismus größtenteils zu unterlaufen. Die Forscher haben ihre Ergebnisse kürzlich im renommierten Fachmagazin „Nature Immunology“ vorgestellt.*

Die erste Verteidigungslinie des Immunsystems gegen Krankheitserreger ist die angeborene Immunität. Sie beruht auf spezialisierten Sensor-Proteinen, den Rezeptoren. Diese erkennen fremde Strukturen, zum Beispiel Zellwand-Bestandteile von Bakterien oder auch das Erbgut von Viren. Als Erbgut-Sensor fungiert dabei ein zelluläres Molekül namens cGAS. Wenn cGAS virale DNA erkennt, schlägt der Sensor Alarm. Es beginnt eine Kaskade, in deren Zug das Immunsystem aktiviert wird und sich die Zelle und ihre Nachbarn gegen die Virusinfektion wappnen.

Die DNA vieler Viren ist doppelsträngig: Sie besteht aus zwei Fäden, die sich wie zwei miteinander verdrehte Kabel umeinander winden. Bislang dachte man, dass cGAS nur solche doppelsträngige DNA erkennen kann. Das Erbgut von Retroviren wie HIV-1 besteht dagegen aus RNA. RNA ist eng mit der DNA verwandt, in Retroviren jedoch stets einzelsträngig. Wenn sich Retroviren in menschlichen Zellen vermehren, wird die RNA in DNA umgeschrieben. Auch diese ist dann zunächst einzelsträngig und entsprechend groß war die Überraschung, als man entdeckte, dass diese DNA ebenfalls cGAS aktiviert.

Verdrillte DNA

Den ersten Schritt zu einer Erklärung lieferten kürzlich verschiedene Arbeitsgruppen: Sie konnten zeigen, dass Einzelstrang-DNA sogenannte „Haarnadel“-Strukturen ausbilden kann – so ähnlich, wie sich ein einzelnes Kabel mit sich selbst verdrillen kann, so dass es zwei miteinander verdrehten Kabeln ähnelt. Solche DNA-Strukturen bilden dann also kurze Doppelstränge, und diese werden vom cGAS-Sensor detektiert.

„Die Haarnadel-Strukturen, die sich bei HIV-1 ausbilden können, sind aber eigentlich zu kurz, um von cGAS erkannt zu werden“, sagt Dr. Martin Schlee, Pharmakologe am Uniklinikum Bonn. Zusammen mit Wissenschaftlern aus Bonn, München und Erlangen konnte seine Arbeitsgruppe nun zeigen, warum es dennoch funktioniert: cGAS erkennt zusätzlich zu dem kurzen doppelsträngigen Stück spezielle Bausteine im nicht verdrillten einzelsträngigen Stück, sogenannte Guanosine. Dadurch wird die zelluläre Antwort deutlich verstärkt. „Wenn wir die Guanosine aus diesen Strukturen entfernen, kann die Zelle nicht mehr auf die einzelsträngige DNA reagieren“, erläutert Erstautorin Anna-Maria Herzner. „Wenn wir zusätzliche Guanosine einfügen, reagiert sie dagegen stärker.“

Die Erlanger Wissenschaftler um Prof. Dr. Thomas Gramberg und Sabine Wittmann stellten entsprechend veränderte HI-Viren her, um die Erkenntnis, die ihre Bonner Kollegen an künstlich erzeugter DNA gewonnen hatten, an Viren zu prüfen. „Wir lieferten die passenden Werkzeuge, um die Vermutung an den HI-Viren zu untersuchen“, sagt Prof. Gramberg, Professor für Antivirale Native Immunität und Leiter der Erlanger Arbeitsgruppe.

Wie HIV-1-Viren das Immunsystem unterlaufen

Interessanterweise ist die DNA, die während der HIV-1-Infektion entsteht, besonders arm an Guanosinen. „HIV-1-Viren scheinen durch das Immunsystem darauf selektioniert worden zu sein, Guanosine aus ihrer DNA zu eliminieren“, sagt Prof. Dr. Gunther Hartmann vom Universitätsklinikum Bonn. „Möglicherweise gelingt es ihnen so, einer Entdeckung durch die Zelle teilweise zu entgehen.“

Dass diese DNA-Erkennung tatsächlich von großer klinischer Bedeutung ist, zeigt eine neue Arbeit des Massachusetts Institute of Technology (MIT) in Boston. Es gibt Menschen, die mit HIV-1 infiziert sind, das Virus aber so gut unterdrücken, dass es nicht mehr nachweisbar ist. Bestimmte Immunzellen dieser so genannten „Elite Controller“ reichern so viel HI-Virus-DNA an, dass diese – möglicherweise über die noch verbleibenden Guanosine – dennoch erkannt werden kann. Sie lösen so eine starke Immunantwort aus, die das Virus dauerhaft unterdrückt. Somit scheint das HIV-1-Erbgut auch in diesen Immunzellen über den von Dr. Martin Schlee und Kollegen entdeckten Mechanismus erkannt zu werden.

* doi: 10.1038/ni.3267. Sequence-specific activation of the DNA sensor cGAS by Y-form DNA structures as found in primary HIV-1 cDNA; Nature Immunology

Weitere Informationen:

Prof. Dr. Thomas Gramberg
Tel.: 09131/85-36481
thomas.gramberg@viro.med.uni-erlangen.de